InterjúAz immunrendszer válasza a kórokozóknak – Generalisták és specialisták

Manczinger Máté mint fiatal kutatóorvos tisztán bioinformatikai eszközök használatával fedezte fel az ember immunrendszere és a kórokozók sokfélesége közti összefüggést. „Hibrid” csoportját a Szege­di Biológiai Kutatóközpontban Pál Csaba és Papp Balázs laboratóriumához, valamint a Szegedi Tudomány­egyetem Bőrgyógyászati és Allergológiai Klinikájához is szoros szálak kötik. A kutatók hazai körülmények között az NKFI „Élvonal” pályázatának keretében folytatják a munkát.

– Mi volt a hipotézisük?

– Kezdjük a legelején! Az immunrendszernek az evolú­ció során legfontosabb feladata az volt, hogy a fertőző betegségeket leküzdje. A fertőző betegségek jelentették az egyik legerősebb szelekciós tényezőt. Az immun­rendszer feladata ehhez kapcsolódóan az, hogy a szervezetbe bejutott kórokozókat megkülönböztesse saját veszélytelen molekuláinktól, sejtjeinktől, és el­pusztítsa azokat.

Manczinger Máté Magyarországon is tudja folytatni kutatásait

Az immunrendszer MHC nevű molekulája nagyon sokféle variánsban van jelen különböző emberekben. A több ezer különböző variáns azt eredményezi, hogy két ember nagy valószínűséggel különböző MHC-molekulákat hordoz. Ennek a molekulának az a fela­data, hogy a kórokozóknak, valamint a saját sejteknek, saját fehérjéknek apró darabjait „bemutassa” az im­munrendszer számára. Azon molekulákkal, kóroko­zókkal szemben, amelyeket nem mutat be, vak az im­munrendszer. Magát az alapötletet az adta, hogy van­nak olyan variánsai ezeknek az MHC-molekuláknak, amelyek nagyon kevés kórokozó bemutatására képe­sek, és vannak olyanok, amelyek nagyon sok kóroko­zót be tudnak mutatni. Az előbbieket specialista, míg az utóbbiakat generalista variánsoknak nevezzük. Azt feltételeztük, hogy a kétféle MHC-molekulatípus közti különbségnek valamilyen evolúciós oka van.

Bioinformatikai módszerek

Az volt az ötletünk, hogy azokon a földrajzi területe­ken, ahol több tíz- vagy százezer évvel ezelőtt, az em­ber Afrikából történő kivándorlása során is nagyszá­mú kórokozó volt jelen, csak azok tudtak túlélni, akik generalista MHC-változatokat hordoztak, mert ezek a változatok képesek voltak az immunrendszernek be­mutatni ezt a sokféle kórokozót. Ezek a földrajzi régiók főként a trópusi területek. Hipotézisünket a bioinfor­matika eszközeivel vizsgáltunk, és az eredményt a PLOS Biology folyóiratban publikáltuk.

– A bioinformatika nagyon fejlődő ágazat…

– A tudomány ma már ha­talmas adatmennyiségre támaszkodhat. És minden, ami szükséges volt hipoté­zisünk bizonyításához, in­gyenesen elérhető az inter­neten. Egyre több olyan adat kerül az internetre és válik ingyenesen felhasználható­vá, hogy azt látom: komoly hipotézisek vizsgálhatók meg tisztán bioinformatikai módszerekkel, jelentősebb experimentális kutatás nél­kül. Jelenleg egy félmilliós brit „beteganyag” egészség­ügyi és genetikai adataival dolgoztunk. Ennek az előál­lítása több tízmilliárd forin­tos nagyságrendű költségbe került, számunkra viszont ennek online használata úgy­szólván ingyenes. Ugyanígy vannak adataink az USA-ból is. A legtöbb országban az állam azzal a feltétellel finanszíroz kutatásokat, hogy azok eredményeit az egész világon kötelezően hozzáférhetővé kell tenni. Ez a hozzánk hasonló bio­informatikusok, meg egyáltalán a tudomány számára nagyon jó dolog.

– Milyen adatokra volt szükségük a munka elkezdéséhez?

– Az kellett hozzá, hogy a Föld különböző pontjain kü­lönböző populációkban rendelkezésünkre álljon bizo­nyos MHC-variánsok előfordulása. Van egy adatbázis, ami ezt gyűjti össze. Persze arra is figyelnünk kellett, hogy ne olyan populációkat vizsgáljunk, amelyek pél­dául az utóbbi ötven évben telepedtek le egy adott te­rületen, hiszen az nem tükrözné az evolúció hatásait. Az általunk használt adatbázisból sikerült mintegy száz bennszülött populációt összegyűjtenünk a Föld legeltérőbb pontjain, amelyek már évezredek, vagy év-tízezredek óta azokon a területeken élnek – tehát az evolúciós lenyomatnak látszania kell a populáció egyedeinek génjein, génvariánsain.

Különböző génvariánsok

– Szó volt korábban generalista és specialista MHC-génvariánsokról.

– Ezek vizsgálatához is adatbázist alkalmaztunk, vala­mint egy számítógépes módszert, amivel meg tudtuk állapítani, hogy melyik variáns milyen különböző mo­lekulákat fog tudni megkötni. És ezáltal tudtuk beazo­nosítani, melyik variáns a generalista, és melyik a spe­cialista. Még egy forrásra volt szükségünk, amely azt láttat­ja, hogy a kórokozók elterje­dése jelenleg milyen, és hogy az evolúció során korábban milyen volt. Szerencsére ez viszonylag fix dolog: a trópu­sokon, az Egyenlítőhöz köze­ledve a kórokozófajok száma növekszik, ezt mind a histo­rikus, mind a WHO és egyéb szervezetek által gyűjtött adatok is alátámasztják. Az említett forrásokat összegez­ve tudtuk megvizsgálni, mi az összefüggés a kórokozófajok száma és a generalista MHC-változatok elterjedése között. Összevetéseink eredménye­képpen kijött egy olyan össze­függés, mely még a vártnál is erősebb volt: a generalista variánsok valóban azokon a területeken terjedtek el, ahol nagyszámú eltérő kóroko­zó van jelen.

– És most hogyan tovább?

– Amit most szeretnénk megvizsgálni, az, hogy ezek­nek az MHC-variánsoknak milyen betegségek leküz­désében milyen fontos a szerepe, kideríteni, hogy a generalista változatok valóban több fertőző betegség leküzdését teszik-e lehetővé, mint a specialisták.

– Ha a specialista MHC-variánsok kevesebb fertőző betegség ellen hasznavehetők, akkor miért maradtak fenn a mai napig?

– Azt is vizsgáljuk, hogy a generalista változat hordo­zásának van-e negatív hozadéka. Ez azért fontos, mert ha minden szempontból teljesen jó dolog lenne, ha ge­neralista molekula van valakiben, akkor mindenhol az lenne jelen. De azt látjuk, hogy ahol nincs rá szükség,így például Észak-Európában, ahol kevés a fertőző be­tegség, ott a specialista változatok terjedtek el. Több hi­potézisünk is van ezzel kapcsolatban. Az egyik az, hogy több bemutatott molekula egyszersmind több saját be­mutatott molekulát is jelent, és ez például autoimmun betegségekre hajlamosít – amikor az immunrendszer a szervezet saját sejtjeit is megtámadja. De ártalmatlan környezeti tényezőkkel szemben is kialakulhat túlzott immunreakció a generalista MHC-molekulákat hordo­zó egyénekben. Ez allergiás megbetegedéseket ered­ményezhet, mint mondjuk az allergiás asztma vagy a szénanátha. Példaképpen: a parlagfű pollenjei voltaképpen ártal­matlanok a szervezet számára, az immun­rendszer mégis védekezik ellene – így ala­kul ki a parlagfű-allergia.

Manczinger Máté PhD-hallgatói, Balogh Gergő és Koncz Balázs, munka közben. (Manczinger Máté felvétele)

És ha belegondolunk, lehet, hogy bizo­nyos vírusoknak egy speciális, kizárólag arra a vírusra jellemző molekuláját fel­ismerni sokkal előnyösebb, mint ugyan­annak a vírusnak több különböző, ke­vésbé jellemző molekuláját felismerni, mert így sokkal erősebb immunválasz alakulhat ki ellene. Olyan ez a helyzet, mint a svájci bicska, amelyen sokféle, sok mindenre való eszköz van, de ezek egy konkrét feladat megoldására kevés­bé alkalmasak, mint egy kimondottan az adott probléma leküzdésére létreho­zott „célszerszám”.

– Orvosilag hogyan hasznosíthatók a ku­tatásaik?

– Most kezd elterjedni a személyre szabott orvoslás. Az elmúlt évszázadokban, évtizedekben kifejlesztet­tek egy-egy gyógymódot, amit mindenkire ugyanúgy alkalmazták. Lehet, hogy az emberek bizonyos részére hatott, de bizonyos részére nem. A biotechnológia fej­lődésével lehetőségünk van egyénre szabni a terápiát. Ha ismert egy ember genetikai háttere, akkor meg tud­juk jósolni, hogy egy betegséggel szemben mennyire ellenálló, le tudja-e küzdeni a kórokozót, mennyire hajlamos az autoimmun betegségekre, vagy a védőol­tások mennyi ideig biztosítanak védettséget számára. Szaknyelven ezt úgy is mondhatjuk, hogy a specialis­ta—generalista különbség erős biomarkerré válhat. Jelenleg ezt teszteljük. Hipotézisünk szerint a genera­lizmus bizonyos betegségek esetén előnyös, míg más betegségekben hátrányos lehet. Egy biztos: a leközölt eredményeink arra utalnak, hogy a generalista—speci­alista különbségnek jelentős szerepe lehetett a túlélés­ben az evolúció folyamán.

A munka itthon is folytatható

– Milyen keretek között kezdődött az önök kutatása, és mi­lyen keretek között működik ma?

– Magam a Szegedi Tudományegyetemen szerzett dip­lomám után bőrgyógyászként szakvizsgáztam, és von­zottak a megoldatlan dolgok, így a specialista—ge­neralista MHC molekulák jelentősége. Hamar nyil­vánvalóvá vált számomra, hogy ezzel kapcsolatban minden adatot megtalálok a világhálón, csupán „össze kell őket fésülni”. Feltételezésemmel meg­kerestem Kemény Lajost, az Szegedi Tudományegyetem Bőrgyógyászati Klinika igazgató professzorát, és fel­vettük a kapcsolatot Pál Csabával és Papp Balázzsal, a Szegedi Biológiai Kutatóközpont Evolúciós Rendszerbiológiai műhelyében. A nagy felhajtóerőt a Nemzeti Kutatási, Fejlesztési és Innovációs Hivatal (NKFIH) ötéves Élvonal-pályázata adta, melynek támogatásával megjelentettük említett cikkünket a PLOS Biologyban. Csoportomban jelenleg vannak PhD-hallgatók, graduális orvosképzésben részt vevő hallgatók, és van egy biomér­nök hallgató is. A bioinformatika eszközei hazánkban is elérhetőek, ezért egyelőre nem látok lényeges előnyt ab­ban, ha külföldön folytatnám ugyanezt a tudományos te­vékenységet. Természetesen ez nem jelenti azt, hogy ne lenne szükség külföldi tanulmányutakra és együttműkö­désekre, valamint nemzetközi konferenciákon történő részvételre a tudományos fejlődéshez.

FARKAS CSABA

A cikk a Természet Világa 2019. szeptemberi számában (150. évf. 9. sz.) jelent meg.

Természet Világa