A depresszió rendkívül változatos betegség, hátterében egyaránt állhatnak genetikai és környezeti tényezők. Míg korábban ezeket a kutatók külön vizsgálták, a legújabb eredmények arra utalnak, hogy ezek együttes elemzése vezet a betegség alaposabb megértéséhez. Bizonyos géncsoportok inkább az egyik, mások inkább a másik minket érő stressztípus hatását képesek erősíteni vagy tompítani, és ez attól is függ, mennyire erősek ezek a kívülről érkező hatások.
Mindannyiunk hangulata napról-napra változik, így az alkalmankénti rosszkedv bárki számára jól ismert jelenség, egy rosszul sikerült beszámoló vagy egy családi vita miatt. Ám a depresszió nem egyenlő az általában rövid ideig fennálló szomorúság érzésével. A depresszió betegség, a hangulat tartós és negatív irányú megváltozását jelenti, súlyos lehangoltsággal és az érdeklődés és öröm elvesztésével, amelyet egy sor járulékos tünet, például étvágytalanság, alvászavar, hátfájás, szexuális zavar kísérhet (egyes esetekben akár a hangulat feltűnő romlása nélkül is). E sokféle lehetséges tünetből számos különféle betegségkép szövődhet, éppen ezért a betegség diagnosztizálása sokszor háziorvosok és pszichiáterek számára is nehéz feladat. A szerteágazó tüneti kép, a számos különféle panasz hátterében a betegség biológiai és kialakulásbeli sokoldalúsága áll.
Napjaink fejlett országaiban a depresszió az egyik leginkább elterjedt pszichiátriai betegség, több mint 300 millió embert érint világszerte. A helyzet azonban még ennél is súlyosabb lehet a jövőben: az Egészségügyi Világszervezet (WHO) előrejelzései szerint a depresszió 2020-ra a munkaképtelenség második vezető oka lesz, 2030-ra pedig már a legsúlyosabb népegészségügyi terhet jelentő betegséggé válhat. Ezek az előrejelzések komoly aggodalomra adnak okot, a kutatók pedig évtizedek óta próbálják minél jobban megismerni a betegség hátterét, ezáltal sikeresebb gyógyszeres kezeléseket kifejleszteni. Ugyanis a jelenleg alkalmazott készítmények a betegek jelentős részénél az első kezelés után nem érnek el érdemi javulást. Ráadásul igen nagy azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a második, illetve harmadik kipróbált antidepresszívum és esetleg még a gyógyszeres kombinációk alkalmazása is hatástalan marad, és sem az önmagában, sem pedig a gyógyszeres kezelés mellett végzett pszichoterápia sem nyújt jelentős enyhülést. A kezelés sikertelensége sok esetben a betegség igen szerteágazó tüneti képéből és az ugyanilyen változatos biológiai és élettani-genetikai háttérből fakad.
Gének és környezeti hatások
A gének a fehérjék létrehozásának és szabályozásának alapját jelentik. Egy adott génnek eltérő változatai léteznek, amik lényegében az emberek „különbözőségéért” felelnek, és ezen eltérő pontok száma akár legközelebbi családtagjainkhoz képest is több millió lehet. Ezek a génváltozatok (másképp variánsok) a legtöbb betegségre való hajlam kialakulásában is szerepet játszanak, így a depresszióban is, amelynek kialakulását 37-42%-ban okozzák genetikai tényezők. A depresszió multigénes jellegű, ami azt jelenti, hogy a betegség hátterében nem egyetlen gén ”meghibásodása” áll, mint például a cisztás fibrózis esetén, hanem nagyon sok génváltozat egyenként kis hatásaival együttesen alakíthatják ki a betegséget. Boyle és munkatársainak elmélete szerint azonban nem csak multigénes, hanem omnigénes betegségről is beszélhetünk. Ez a kifejezés már nem egyes géneknek tulajdonítja a kór meglétét, hanem azt állítja, hogy a betegség hátterében kisebb vagy nagyobb hangsúllyal, de majdnem minden gén szerepet játszik. Az elképzelés szerint vannak a központi szerepet játszó ún. „mag-gének”, amelyek első lépésben okozzák a betegséget. Mivel azonban a gének egymással rendkívül komplex és összefüggő rendszerbe szerveződnek, ezen a hálózaton keresztül valójában szinte minden gén hozzájárul egy betegség kialakulásához.
Ugyanakkor a depresszió kialakulásának, és a már meglévő depressziós betegségek változatosságának másik oldalát a környezeti tényezők adják, amelyek a kutatások szerint 63%-ban játszanak szerepet a betegség kialakulásában. A vizsgálatok szerint 4-5 évente mindannyiunk életében bekövetkezik egy olyan esemény, vagy fellép olyan környezeti hatás, mely fokozhatja a depresszió kockázatát, azonban mégsem lesz mindenki depressziós, aki ilyen jellegű nehézségekkel néz szembe. Hasonlóan a depresszióval kapcsolatba hozható géneket hordozó, vagy akár a mag-géneket, variánsokat hordozó egyénekhez, akik közül szintén nem mindenki lesz depressziós. Míg a néhány évtizeddel ezelőtti tudományos felfogás miatt a környezet és a gének hatását külön vizsgálták a depresszió kialakulásának valószínűségében, ma már a kutatók körében elfogadott tény, hogy a környezetből érkező stressz és a különböző génváltozatok együttesen járulnak hozzá a betegség kifejlődéséhez (1. ábra).
A stressz és a környezeti hatások ezer arca
A környezeti tényezők, stresszorok nagyon sokfélék lehetnek. Nem mindegy például, hogy egy adott környezeti hatás az élet mely szakaszában, mely életkorban jelentkezik. A depresszió szempontjából fontos stresszorok, nemkívánatos életesemények egyik csoportját a gyermekkorban elszenvedett rossz bánásmódok adják, ezek az érzelmi (pl. szülő szeretet hiánya), fizikai és szexuális bántalmazások. A környezeti hatások egy másik nagy csoportjába a közelmúltbeli negatív életeseményeket sorolják, amelyek közé tartozhat például egy közeli hozzátartozó halála, az adott ember vagy egy hozzá közel álló személy súlyos betegsége, a házastársi vagy párkapcsolati viszonyok megromlása, a munkahely elvesztése, hirtelen jövő komoly vagy tartósan fennálló anyagi nehézségek; de akár egy elsőre nem feltétlenül negatívnak hangzó életkörülmény megváltozása is ide sorolható, például nyugdíjazás vagy költözés. Ugyanilyen fontos változó az is, hogy egy stresszor vagy környezeti hatás hosszú időn – hónapokon vagy éveken – keresztül fennálló, úgynevezett krónikus stresszor, vagy egyszeri, rövid ideig tartó, de súlyos életesemény, úgynevezett akut stressz. Ezek hatását korábban már vizsgálták a depresszióval összefüggésben, azonban kevesebb figyelmet fordítottak a stresszorok és környezeti hatások két további jellemzőjére: azok súlyosságára és típusára.
Mi az az egypontos nukleotid-polimorfizmus?
Az örökítő anyag kettős hélix spiráljának ábrája mindenki számára ismert, ezt a két szálat bázisok tartják össze. A négyféle bázis hidrogénkötéseken keresztül kapcsolódik egymáshoz: adenin a timinnel, guanin a citozinnal. Ahogy a DNS-ben, úgy a génjeinkben is a bázisok sorrendje hasonló, egy-egy pontján azonban egyénenként eltérhet. Vegyünk egy példát: X személyben az egyik génszakaszban a bázisok sorrendje a következő: TCAGCGAGT. Y személyben viszont ugyanez a génszakasz már a következőképpen alakul: TCAGGGAGT. Ezeket a bázis-eltéréseket nevezzük egypontos nukleotid-polimorfizmusoknak.
Ugyanaz a stressz + különböző gének
Azon kívül, hogy a környezetből érkező stresszorok igen sokfélék lehetnek, a legújabb vizsgálatok eredményei arra utalnak, hogy a különböző (elsősorban különféle típusú és különféle súlyosságú) stresszorok más-más géneken keresztül fejtik ki hatásukat, és a depresszióban szerepet játszó egyes konkrét gének nem minden stressz, hanem csak bizonyos típusú környezeti események hatásait közvetítik. Így az egyes stresszorok, környezeti események más-más útvonalon keresztül okoznak depressziót, és az egyes génvariánsoknál is eltér, hogy milyen környezeti hatások esetén jelentenek kockázatot. Az MTA-SE Neuropszichofarmakológiai és Neurokémiai Kutatócsoport, valamint a NAP‑2‑SE Új Antidepresszív Gyógyszercélpont Kutatócsoport eredményei szerint például a szerotonintranszporter gén 5-HTTLPR polimorfizmusa, melynek depresszióban játszott szerepét több kutatásban is leírták, csak a közelmúltbeli súlyos pénzügyi-anyagi nehézségek esetében növeli érdemben a depresszió súlyosságát.
Az 5-HTTLPR az agyban hálózatba rendeződött idegsejtek közötti kommunikációért felelős ingerületátvivő anyagok közül a szerotonin idegsejtekbe történő visszavételében szerepet játszó fehérjét kódoló gén azon szakasza, mely a gén szabályozásáért felelős. E fehérje feladata, hogy felszabadulás után visszavegye a két idegsejt közti résből a felszabadult szerotoninmolekulákat, megszüntetve a két sejt közti kommunikáció folyamát. Egyben a leggyakrabban használt antidepresszívumok támadáspontja is ez a molekula.
A kutatócsoportok a 2500 fő adatait tartalmazó NEWMOOD adatbázist használták. (A NEWMOOD nevű projektet az EU, valamint a Nemzeti Agykutatási Program támogatta. Ennek során egy 2500 fő adatait – genetikai, környezeti és személyiségjegyeket – magába foglaló adatbázist hoztak létre, amely lehetőséget biztosított a depresszió környezeti és örökletes tényezőinek együttes vizsgálatára.) Arra voltak kíváncsiak, vajon az 5-HTTLPR három génváltozata (SS, SL és LL) közül mutat-e valamelyik kapcsolatot a különböző típusú közelmúltbeli negatív életeseményekkel. Az eredmények alapján az SS genetikai változat az elmúlt egy évben történt pénzügyi problémákkal társítva megnövelte a depresszió kialakulásának kockázatát, azonban semmilyen más típusú életesemény esetében nem volt hatása. Egy korábbi vizsgálatban hasonlóképpen csak a közelmúltbeli pénzügyi-anyagi események hatását közvetítette egy másik, a NOSI gén is, mely az idegingerületi jelátvitelben szintén fontos szerepet játszó nitrogénoxidot előállító és így a tanulásban és a memóriában is szerepet játszó nitrogénoxid-szintáz gén egyik variánsa. Egy friss kutatás szerint ugyanígy kizárólag a pénzügyi-anyagi közelmúltbeli stresszorok hatását közvetíti az endokannabinoid rendszer 1-es receptorát kódoló CNR1 gén is. Más gének viszont más típusú stressz esetén fokozzák a depressziós tünetek súlyosságát. Például a központi idegrendszer fő idegingerület-gátlójának, a GABA rendszernek az egyik fehérjéjét kódoló gén (GABRA6) egyik variánsa csak súlyos betegségek, illetve személyes problémák esetén fokozza a depressziót (2. ábra).
Különböző stressz + ugyanaz a gén = más hatás
A fentebb már érintőlegesen említett, idén a szakirodalomban is megjelenő kutatásban nem csak arra voltak kíváncsiak, hogy az egyes gének mely típusú stresszorok hatását közvetítik, hanem arra is, hogy ugyanazok a gének eltérő környezeti hatások esetén más hatást fognak-e kifejteni. A vizsgálat középpontjában a fentebb már említett GABRA6 és CNR1 gének álltak. A kutatók a két gén különböző változatai, és négy különböző környezeti tényező – a (i) párkapcsolati problémák, (ii) anyagi gondok, (iii) szociális vagy társas kapcsolati problémák, és (iv) súlyos betegség – kapcsolatát vizsgálták. Az eredmények alapján arra jutottak, hogy a CNR1 gén adott egypontos nukleotid-polimorfizmusa a pénzügyi problémákkal együtt, egyaránt fokozza a depressziós és szorongásos tüneteket, ám kizárólag csak pénzügyi-anyagi nehézségek esetében van hatása, egyéb stresszorok esetében nincs (3. ábra). Ugyanakkor a GABRA6 konkrétan vizsgált egypontos nukleotid-polimorfizmusa súlyos betegség vagy személyes problémák esetében depressziót okoz, azonban a társas hálót, vagyis a lazább kapcsolatokat érintő problémákkal együtt már inkább szorongásra hajlamosít. Ez azt jelenti, hogy bizonyos gének esetében ugyanaz a génváltozat eltérő környezeti tényezők esetén más hatást vált ki.
A korábban már említett szerotonintranszportergénvariánssal, az 5-HTTLPR-rel kapcsolatban azt is leírták, hogy míg mint arról fentebb szó volt, súlyos pénzügyi-anyagi nehézségek esetében fokozza a depresszió kockázatát, a társas hálót érintő életesemények esetében hatása épp ellentétes, nevezetesen védő hatást fejt ki, és csökkenti a depresszió valószínűségét.
Eltérő mértékű stressz + különböző gének = más hatás
Egy 2018-ban megjelent kutatásban a géneket és a környezeti faktorokat együttesen vizsgálták és arra voltak kíváncsiak, hogy hét – a korábbi állat- és humán kutatások szerint a depresszióhoz köthető genetikai variáns – milyen mértékben befolyásolja a depressziós tüneteket attól függően, hogy a személyek az elmúlt egy évben milyen erősségű stressznek voltak kitéve. Az ebben a kutatásban vizsgált polimorfizmusok az alábbi, az idegingerületben kulcsfontosságú fehérjét kódoló génekhez voltak köthetőek: BDNF (agyi eredetű neurotróf faktor), GALR2 (galanin-2-receptor), CB1 (kannabinoid 1-es típusú receptor), HTRA2A (szerotoninreceptor 2A), P2RX7 (P2X purinoceptor 7), HTR1A (szerotoninreceptor 1A), és 5-HTTLPR (szerotonintranszporter). Az eredmények alapján a kutatók arra jutottak, hogy eltérő mértékű (jelentéktelen, közepes vagy erős) stressz esetén más-más gének hajlamosítottak a depresszióra. Míg a jelentéktelen stressz esetén egyik polimorfizmus hatása sem volt jelentős, közepes stressz esetén a GALR2 és BDNF voltak hangsúlyosak, míg erős stressz esetében négy gén esetében jelentkezett a hatás, ezek erősségi sorrendben: GALR2 > BDNF > P2RX7 > HTR1A. Míg két gén, a GALR2 és a BDNF mind közepes, mind súlyos stressz esetén jelentős hatással volt a depresszióra, e gének hatása közepes mértékű stressz esetén sokkal jelentősebb volt. Ezek a vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy a közepes erősségű és a súlyos stresszorok más-más gének hatásán keresztül befolyásolják a depressziós tünetek kialakulását (4. ábra).
Feltárható mechanizmusok
A depresszió kialakulása egyaránt függ környezeti és genetikai tényezőktől (5. ábra). Ám ennél ma már sokkal többet tudunk: számos gén szerepét tárjuk fel a depresszió hátterében, és a depresszió kialakulásában szerepet játszó stresszorokat is sokkal összetettebben szemléljük. Így ma már tudjuk, hogy nemcsak a stressz jelenléte fontos, de az sem mindegy, hogy a stressz mikor, mennyi ideig hat, milyen erősségű, és milyen típusú. Azt is tudjuk, hogy a különféle gének és különböző stresszorok, környezeti események hatását együtt kell szemlélni, hiszen ugyanaz a stresszor csak bizonyos génekre hat, vagy más gének esetében másféle tünetet eredményez. Ráadásul az eltérő súlyosságú stresszorok szintén más-más géneken fejtik ki hatásukat a depresszió létrejöttében, és bizonyos gének csak bizonyos stresszorok hatását közvetítik. A sokféle környezeti hatás és sokféle gén közös szerepének megértésével feltárhatóvá válik, hogy a depresszió sokféle megnyilvánulási formájának hátterében milyen szerteágazó biológiai és genetikai mechanizmusok állnak, így egyszer megérthetővé válik, hogy mely típusú gének mely típusú környezeti hatások esetében fokozzák a depresszió kockázatát, illetve újfajta molekuláris gyógyszercélpontok azonosítása is lehetségessé válik.
GONDA XÉNIA – PETSCHNER ANNA – BAGDY GYÖRGY
Gonda Xénia a Magyar Tudományos Akadémia Bolyai János Kutatási Ösztöndíjában és az Emberi Erőforrások Minisztériumának ÚNKP-18-4-SE-33 kódszámú Új Nemzeti Kiválóság Programjának támogatásában részesült.
IRODALOM
Boyle, A.E., Li, Y.I., Pritchard, J.K. (2017) ”An Expanded View of Complex Traits: From Polygenic to Omnigenic.” Cell 169(7): 1177-1186.
Gonda, X., Eszlári, N., Kovács, D., Anderson, I.M., Deakin, J.F.W., Juhász, G., Bagdy, G. (2016) ”Financial difficulties but not other types of recent negative life events show strong interactions with 5-HTTLPR genotype in the development of depressive symptoms.” Translational Psychiatry 6(5): e798.
Gonda, X., Hullám, G., Antal, P., Eszlári, N., Petschner, P., Hökfelt, T.G.M., Anderson, I.M., Deakin, J.F.W., Juhász, G., Bagdy, G. (2018) ”Significance of risk polymorphisms for depression depends on stress exposure.” Scientific Reports 8, article number 3946.
Gonda, X., Petschner, P., Eszlári, N., Sütöri, S., Gál, Z., Koncz, S., Anderson, I.M., Deakin, J.F.W., Juhász, G., Bagdy, G. (2019) „Effects of different stressors are modulated by different biological pathways: the role of GABA-A versus CB1 receptor variants in anxiety and depression.” Frontiers in Cellular Neuroscience, elbírálás alatt.
Sarginson, J.E., Deakin, J.F.W., Anderson, I.M., Downey, D., Thomas, E., Elliott, R., Juhász, G. (2014) ”Neuronal Nitric Oxide Synthase (NOS1) Polymorphisms Interact with Financial Hardship to Affect Depression Risk.” Neuropsychopharmacology 39(12): 2857–2866.
World Health Organization (2004). ”The Global Burden Disease.” https://www.who.int/healthinfo/global_burden_disease/GBD_report_2004update_full.pdf
A cikk a Természet Világa 2019. áprilisi számában (150. évf. 4. sz.) jelent meg.
