Elõzõ rész

Terhességi hipertónia. Szerencsére ritka, de nagyon veszélyes terhességi szövõdmény a magas vérnyomás (hipertónia), és a terhességi görccsel fenyegetõ állapot, amely az anyai és újszülöttkori halálozások egyik fõ oka világszerte. Keletkezésének magyarázata eddig hiányzott. Új ismereteink fényében ez az állapot erõsen emlékeztet a NO és a véralvadásban fontos szerepet játszó másik szöveti anyag, a prosztaciklin kombinált deficitjére. Általános érszûkület, vérnyomás-emelkedés, a hajszálerek megnövekedett áteresztõképessége, vizenyõ, ennek következtében a keringõ folyadék (vérplazma) mennyiségének csökkenése, érpályán belüli véralvadás (biztosan halálos szövõdmény), továbbá a szervek rossz vérellátása, a vesemûködés csökkenése, májmûködési zavarok, a magzat méhen belüli növekedésének lassulása jellemzõk erre az állapotra. Újabb kutatások kimutatták, hogy ilyenkor az ér eredetû prosztaciklin-, és a nitrogén-monoxid-termelõdés is csökken. Az új felfedezés alapján a NO-képzõdés serkentésének mint terápiás beavatkozásnak a lehetõségét is megteremthetjük. Ilyen eljárás pl. a táplálék L-arginin tartalmának fokozása megfelelõ diétával NO-hiányos toxikus állapotokban.

  Szeptikus sokk. Bakteriális fertõzés következtében kialakuló keringési elégtelenség. A nitrogén-monoxid biológiai szerepét elõször rágcsálók fehérvérsejtjeiben vizsgálták. Megfigyelték, ha ezeket a sejteket mesterséges körülmények között kiteszik a baktériumok mérgezõ anyagának, akkor jelentõs mennyiségben nitrogéntartalmú anyagok, nitritek és nitrátok szabadulnak fel (1. táblázat). Arra azonban akkor még senki sem gondolt, hogy a magasabb rendû emlõs szervezetben is szerepet játszhat a NO. Késõbb azt találták, ha a bakteriális méreganyagot élõ állati szervezetbe fecskendezik, akkor a vizelet nitrit- és nitráttartalma megnõ, amely anyagokról tudjuk, hogy a NO bomlástermékei.

  Azóta emberen is kimutatták, hogy bizonyos baktériumokkal való fertõzés során nagy mennyiségû nitrát ürül a vizeletben. A baktérium mérge ugyanis aktiválja az ún. indukálható NOS-t (3. ábra), ami a NO felszaporodásához, a vérnyomás csökkenéséhez, súlyos esetben pedig halálhoz vezet.

  A nitrogén-monoxid szerepe a kórokozók elleni védekezésben. A nitrogén-monoxid nem specifikus védekezõ anyag a kórokozók (pl. baktériumok, gombák, paraziták) vagy daganatsejtekben képzõdõ aktívanyagok ellen, ugyanis a NO-ból képzõdõ sejtmérgek (ONOO-; peroxynitrit) elpusztítják a kórokozókat. A NO által okozott sejtkárosodások fõ mechanizmusa a baktériumok fontos vastartalmú enzimjeinek károsítása, amelynek hatására a sejtlégzés megszûnik. Kimutatták azt is, hogy az interferon-g vírusölõ hatása is a NO felszabadulásával magyarázható.

  Légzési betegségek. Újszülöttek légzési nehézségeit nitrogén-monoxid-inhalációval jelentõsen javítani lehet, elsõsorban a tüdõereket tágító – ezáltal a tüdõn belüli károsan megnövekedett nyomást csökkentõ – hatás eredményeképpen. A NO a hörgõk sima izmát az erekéhez hasonlóan elernyeszti, tehát jótékony hatású a légcserére. Ez a terápia felnõtteken is hatékony lehet.

  Vérlemezkék. A véralvadás fontos szereplõinek, a vérlemezkéknek kóros összecsapzódása, kitapadása az érfalhoz növeli a trombózis veszélyét. Mivel a NO a vérlemezkék adhézióját és összecsapzódását is gátolja, az erek belsõ falának (endotélium) mûködési zavara (pl. érelmeszesedés) következtében a csökkent NO-termelés a vérlemezke funkciójának abnormalitását idézi elõ. A vérlemezkék is tartalmaznak konstitutionális, illetve indukálható NOS-t, bár jóval kevesebbet, mint az endotélium.

  Érelmeszesedés. Az életkorral vagy a diétahiba miatt emelkedõ koleszterinszint miatt az érfal megvastagszik, ennek következtében a NO-termelés és így az endotél-függõ értágulat csökken, az ér lumene szûkül (6. ábra).

  Az arteriosclerosis (érelmeszesedés) az Egészségügyi Világszervezet meghatározása szerint az artériák (a nagyobb átmérõjû, tágulásra–szûkülésre képes erek, mint pl. a hasi fõverõér, a közepes, még izomréteggel rendelkezõ erek), jellegzetes elváltozása, amely lipidek, kötõszöveti elemek és véralkotó részek gócos, idõvel elmeszesedõ lerakódásával jár.

6. ábra. Az artéria falának kóros elváltozása érelmeszesedés következtében. (1) Normális ér keresztmetszete. (2) Szövettani elváltozás: az életkor elôrehaladtával a simaizom-sejtek mennyisége nô. (3-4-5) Zsír (koleszterin)-lerakódás; a simaizom-sejtek kóros elváltozása, nagy koleszterintartalmú, ún. "habos sejtek" keletkezése. Lipidplakk: körülírt zsíros érfal-megvastagodás ("párna"), amely bedomborodik az ér belvilágába, szûkítve azt. Rugalmatlan kötôszövet felszaporodása. Mindezek hatására az érfal keresztmetszete szûkül. A vérellátási zavarok miatt az életfontosságú szervekben (szív, agy, végtagok) szövetelhalások keletkeznek

  Állatkísérletekben érmûtéteket követõen simaizomsejt-burjánzás indul meg, amely gátolható NO-donorokkal, arginin diétával, NOS-gén transzferrel, NO-inhalációval. Ráadásul a NO antioxidánsként hatva gátolja az alacsony sûrûségû lipoproteinek (low density lipoprotein, LDL) oxidációját, és ezzel megakadályozza a gazdag koleszterintartalmú, ún. „habos sejtek” képzõdését az érfalban (6. ábra).

  A vérellátási zavarok következtében a szívizom, az agy, a végtagok körülírt területei elhalhatnak, ami igen súlyos szövõdmény.

  Transzplantációk. Az átültetett szervekben igen gyorsan érelmeszesedés alakul ki. Ez a krónikussá váló, veszélyes állapot vezet legtöbbször retranszplantációkhoz vagy halálhoz. Az átültetett szövet ereiben a simaizom-sejtek folyamatosan túlburjánzanak, és ennek következtében az ér keresztmetszete szûkül, a vérellátás romlik. A simaizom burjánzását elõsegíti az átültetett idegen szövetre adott szervezeti immunválasz is. Ilyen körülmények között a NO citoprotektív (sejtvédõ) faktorként viselkedik, mivel csökkenti a felszabaduló károsító reaktív szabadgyökök okozta toxicitást, gátolja a vérlemezkék és fehérvérsejtek kicsapódását és kitapadását az érfalhoz. Az arginin pótlása ilyen esetekben is jó hatású, mivel bizonyítottan gátolja az implantátumban a gyors érelmeszesedés kialakulását.

  Az igazsághoz tartozik azonban az is, ha a szervkilökõdés fázisában a gyulladásos szöveti anyagok (citokinek) NO- szintézist indukálnak, a NO-túltermelés káros lehet. Ebben az esetben a NO-szintézis gátlása növelheti az átültetett szövet élettartamát.

  Immunrendszer. A nitrogén-monoxidnak ugyancsak fontos élettani hatása, hogy befolyásolja az immunrendszer mûködését, bár kétarcú módon. Hasznos, amikor baktériumok, élõsködõk elpusztításával, valamint programozott sejthalál indukálásával védi a szervezetet a fertõzések, ill. a daganatok ellen, de káros, amikor túltermelése a tüdõ vagy a bélrendszer gyulladásos betegségeit idézi elõ.

  Cukorbetegség. Régóta ismert, hogy ebben, a hazánkban sajnálatosan gyakori anyagcsere-betegségben szinte törvényszerûen fellép az érelmeszesedés. Újabban kimutatták, hogy ezekben a betegekben az erek nitrogén-monoxid termelése csökkent, ezzel magyarázzák a diabéteszes betegek gyakori impotenciáját is (7. ábra).

7. ábra. A barlangos test simaizmainak endotéliumfüggô zavara impotens cukorbetegben. A pénisz ereinek elernyedése acetilkolin (NO-felszabadító, -értágító) különbözô koncentrációinak hatására 16 cukorbetegbôl, ill. 22 egészségesbôl vett barlangos test érszövetben

  A Viagra. A nitrogén-monoxid-kutatás egyik logikus következménye volt a Viagra felfedezése, hiszen a férfiak szexuális aktivitásának alapvetõ eleme a hímvesszõ erekciója, ami nem más, mint az erek (barlangos test) tágulata következtében beáramló vér okozta térfogat-növekedés. A Viagra hatóanyagának szelektivitását mutatja, hogy az a barlangos testekben található, az ellazulásért felelõs enzimhez mintegy 10 000-szer szelektívebben kötõdik, mint pl. a szívizom összehúzódásának szabályozásában szerepet játszó hasonló enzimhez. Az értágítók potencianövelõ hatását már régóta ismerték. Snyder már 1992-ben kimutatta, hogy a NO-t szintetizáló enzim jelen van a péniszben és az erekció kialakulásában meghatározó szerepet játszik.

  Már a Viagra felfedezése elõtt felvetõdött a nitroglicerinkenõcs és -tapasz alkalmazása impotenciában. A felszívódás sebessége azonban nem volt kielégítõ erre a célra. Hasonló meggondolásból más értágítókat (pl. prosztaglandin (PGE1), papaverin) juttatnak közvetlenül a húgycsõbe, ill. a corpus cavernosumba.

  Gyulladás. A nitrogén-monoxid szerepet játszik mind az akut, mind a krónikus gyulladásban, elõsegíti az ödémaképzõdést, növeli az erek átjárhatóságát (érpermeábilitás). A NO ezért káros is lehet krónikus – pl. ízületi – gyulladásban. Kísérletesen kiváltott gyulladásban ezeket a hatásokat a NOS-gátlók kivédik, így azok protektív hatásúak lehetnek gyulladásos állapotokban. Krónikus ízületi gyulladásban szenvedõ beteg ízületi folyadéka számos NO-bomlásterméket tartalmaz. A táplálkozás jelentõségét mutatja, hogy a diétában jelenlevõ arginin fellobbanthatja az ízületi gyulladást.

  A legújabb kutatások arra is rámutattak, hogy iNOS (a NO-t szintetizáló enzim egyik formája) azzal is serkenti a gyulladás létrejöttét, hogy gyulladásos szöveti közvetítõanyagok – pl. prosztaglandinok – termelését fokozza a szintetizáló enzim a ciklooxigenáz egyik típusa (COX-II.) aktivitásának növelésével (8. ábra).

8. ábra. Kölcsönhatás a gyulladásban felszabaduló anyagok (prosztaglandinok) és nitrogén-monoxid között. Kölcsönhatás a NO-szintetáz (iNOS) és a prosztaglandinokat szintetizáló ciklooxigenáz-rendszer között gyulladásban. COX-II = ciklooxigenáz-enzim egyik formája. PGs=prosztaglandinok, TXA₂ thromboxán A₂ (a vérlemezkék összetapadását elôsegítô prosztaglandin-származék)

  A nitrogén-monoxid felfedezése tehát, elméleti érdekességén túl, számos gyakorlati – egyes betegségek kialakulásával kapcsolatos, így a gyógyításban hasznosítható – információkat nyújt a kutatóknak, a gyakorló orvosoknak, s új reményforrás a betegek számára.