Elõzõ rész

A citotoxikus immunválaszról már eddig is sok szó esett, mivel a legtöbben ezt tartják legfontosabbnak a HIV elleni védekezésben. Érdemes végre részletesebben is megismerkednünk a mûködésével, hogy megérthessük azt a számos elképzelést, amit sikertelenségének okairól felállítottak a kutatók. A kulcsfontosságú lépés a vírusfertõzött sejtek felismerése. A szervezetben járõrözõ citotoxikus T-limfociták – akár egy jól felfegyverzett hatósági közeg – megfelelõ eszközökkel rendelkeznek ahhoz, hogy szinte bármilyen sejtet elpusztítsanak, de igen ártalmas volna, ha a békés járókelõket, azaz az egészséges sejteket is válogatás nélkül lepuffantanák. A felismerésben maguk a fertõzött sejtek segítenek. Minden sejt folyamatosan mintákat helyez el a felszínén a belsejében képzõdõ fehérjék különbözõ darabjaiból, amiket azután a citotoxikus T-sejtek szemügyre vesznek. Az egészséges sejtek csupán saját belsõ fehérjéik darabjait hordozzák – ezek átmennek az igazoltatáson. Ha viszont a vírus valamely fehérjéjébõl származó részletet ismer fel a megfelelõ citotoxikus T-sejt, akkor meghozza és rögtön végre is hajtja a halálos ítéletet a fertõzött sejten. Az ölés leggyakoribb módja, hogy a citotoxikus sejt olyan anyagokat bocsát ki, amelyek kilyuggatják a megcélzott sejt sejthártyáját. Más esetekben az ítélet-végrehajtó udvariasabban jár el, magát a fertõzött sejtet „kéri fel”, hogy végezzen magával – a megfelelõ sejtfelszíni receptorok ingerlésével beindítja a programozott sejthalál mechanizmusát. Az egész folyamat alig néhány percig tart, majd az ölõsejt odébbáll, és újabb áldozatokat keres. Egyes immunológusok szerint a vírusfertõzött sejtek 99,9%-a végzi így. De miért ússza meg a maradék, amely azután elegendõ vírust termel a következõ nemzedék biztosításához? A válasz, mint megszokhattuk, sokrétû lehet.

A legtöbb elképzelés szerint a vírus a felismerés lépését cselezi ki. Egyrészt képes arra, hogy a fertõzött sejtekben gátolja a fehérjedarabok bemutatását, így a citotoxikus sejtek nem találnak gyanús nyomot. Az álcázás azonban nem lehet tökéletes, hiszen a legtöbb esetben hosszú évekig fennmarad az erõteljes citotoxikus immunválasz, ami a vírus folyamatos észlelését feltételezi. Sokkal fontosabb lehet, hogy a HIV korántsem mutat egységes képet, hanem ezernyi különféle törzsre oszlik egyetlen beteg szervezetében is. A citotoxikus sejtek rendõrségének így nem egy, hanem temérdek fantomképpel kell keresnie a tettest, mely ráadásul folyamatosan változik is. A változatosság és a változás oka a mutáció. A HIV a retrovírusok közé tartozik, melyek hírhedetten magas mutációs rátával rendelkeznek: a HIV esetében a termelt virionok közel harminc százaléka hordoz valamilyen változást „szülõjéhez” képest. Elképzelhetõ tehát, hogy a vírus mindig egy lépéssel az immunválasz elõtt jár, amely csak bizonyos késéssel tud létrehozni olyan citotoxikus sejteket, melyek a legújabb vírusváltozatokat felismerik. További nehézséget jelenthet, hogy az immunválasz egyszerre csak egy, vagy néhány vírusváltozatra összpontosít, így mindig lehetnek olyan törzsek, amelyek zavartalanul növekedhetnek.

A vírus sokféleségére építõ elméletek mégis vitathatóak. Alig néhány esetben tudták egyértelmûen kimutatni, hogy egy újonnan megjelenõ vírusváltozat kiszabadult a citotoxikus immunválasz kontrollja alól és így elterjedhetett. Egyes kutatók úgy vélekednek, hogy a citotoxikus sejtek felismerõképessége szélesebb, mint azt korábban gondolták, így a vírus apró változásokkal nem tudja becsapni azt. Mások arra hívják fel a figyelmet, hogy a vírus sem változhat tetszése szerint, a létfontosságú funkciókat végzõ fehérjeszakaszoknak többé-kevésbé állandónak kell maradniuk, így álló célpontot nyújthatnak. Emellett szól, hogy egyes vizsgálatok szerint a fertõzés elején kialakuló citotoxikus sejtklónok hosszú éveken keresztül fennmaradhatnak, tehát nem veszítik el célpontjukat. Ha azonban az immunválasz megõrzi hatékonyságát, akkor visszatértünk a kiinduló kérdéshez: hogyan maradhat fenn mégis a vírus?

További lehetõség a rejtõzködés – a citotoxikus sejtek sem juthatnak el mindenhová a szervezetben. Elképzelhetõ, hogy léteznek olyan menedékhelyek, ahol a fertõzött sejtek elkerülhetik az ellenõrzést, az általuk termelt vírusok pedig a keringésbe visszajutva biztosíthatják a fertõzés folytonosságát. Ilyen védett helyzetben vannak például az idegrendszer sejtjei, melyek közül néhány típust a HIV bizonyítottan képes fertõzni. Nem világos azonban, hogy e sejtek milyen mértékben járulnak hozzá a nagy mennyiségû vírus termeléséhez, és nem tudjuk, hogy léteznek-e további menedékhelyek például a fertõzött CD4⁺ T-sejtek számára. Emellett nemcsak a fertõzött sejtek bújhatnak meg nehezen megközelíthetõ helyeken, hanem elrejtõzhet maga a vírus is a sejtek belsejében. Elõfordul, hogy a megfertõzött aktivált sejt nyugvó állapotba kerül vissza még a vírustermelés megindulása elõtt. A nyugvó sejtek „takarékra teszik magukat”, mind a saját, mind a vírus fehérjéinek termelése minimális szintre csökken, így a fertõzés láthatatlanná válik a citotoxikus sejtek számára. Az ilyen lappangva fertõzött sejtek veszélyességét az adja, hogy rendkívül hosszú ideig életben maradhatnak, és késõbb – akár évek múltán – újra aktiválódhatnak, vírust kezdhetnek termelni. Olyan beépített ügynökökre hasonlítanak, akik évekig meghúzódnak az ellenséges hátországban, és csak akkor lendülnek akcióba, amikor már elaltatták a védõk gyanúját. A mindennapi vírustermelésbõl alig veszik ki a részüket, de hatalmas tartalékot képeznek, és rendkívüli módon megnehezítik a fertõzés leküzdését.

A vírust megkötõ humorális és a fertõzött sejteket pusztító citotoxikus immunválasz mellett további fegyvereket is bevet a vírus ellen a szervezet. Bizonyos sejtek (a citotoxikus T-limfociták közeli rokonai) olyan anyagokat termelnek, amelyek nem pusztítják el a felismert fertõzött sejteket, hanem a vírus termelõdését gátolják bennük, vagy további sejtek fertõzését nehezítik. E mechanizmusokat nemrégiben fedezték fel, így jelentõségük egyelõre ismeretlen. Elõnyük azonban nyilvánvaló: saját sejtjeink elpusztítása nélkül támadják a vírust.

A kemokinek hagyományos szerepe az immunsejtek vándorlásának irányítása. A HIV célsejtjei is hordoznak olyan sejtfelszíni érzékelõket – receptorokat –, melyek segítségével bizonyos kemokineket érzékelni képesek. Mindennek azért van jelentõsége a vírus elleni harcban, mert a HIV a CD4-molekulák mellett ezekhez a receptorokhoz is kapcsolódik, és ez a kapcsolódás nélkülözhetetlen ahhoz, hogy megfertõzze a megcélzott sejtet. Ha kemokinek foglalják el e receptorok kötõhelyeit, a vírus hoppon marad. Önmagában ez a jelenség még lehetne a kemokinek hagyományos mûködésének mellékterméke, de bizonyos vizsgálatok azt sugallják, hogy többrõl van szó. Úgy tûnik, a T-sejtek egy része (talán még a citotoxikus T-sejtek is) a vírusfertõzött sejtek felismerése után bocsátja ki ezeket az anyagokat. Ez már aktív védekezés, ami éppen a fertõzés helyén gátolja a veszélyes környékre érkezõ egészséges sejtek fertõzõdését.

Bizonyos vizsgálatok egy további hasonló mechanizmus létét is valószínûsítik. A molekuláris hátteret még nem sikerült felderíteni, de itt is valamiféle oldható faktorok hatásáról van szó, melyeket T-sejtek bocsátanak ki. A hatás módja eltér a kemokinekétõl – ezek a vegyületek nem az új fertõzéseket gátolják, hanem a már fertõzött sejtekben csökkentik a vírustermelés mértékét. Ebben az esetben is igaz azonban, hogy amíg egyes kutatók döntõ fontosságot tulajdonítanak ennek a védekezési formának, addig mások a létezését is kétségbe vonják. Annyi bizonyos, hogy az immunrendszer még e különleges mechanizmusokkal kiegészítve sem tudja legyõzni a vírust. A kudarc oka – a citotoxikus immunválaszhoz hasonlóan – ezekben az esetekben is lehet a fertõzött sejtek rejtõzködése, illetve álcázása. A különbözõ HIV-ellenes védekezési módokat a 2. táblázat foglalja össze.

A betegség elõrehaladását, illetve az ezzel kapcsolatos folyamatokat összefoglaló néven a HIV-fertõzés progressziójának nevezzük. A háttérben álló okok lehetnek rendkívül egyszerûek, de bonyolult, matematikai modelleket segítségül hívó magyarázatok is születtek már. Az elméletek természetesen megegyeznek abban, hogy a korábban leírt folyamatokra – a CD4⁺ T-sejtek számának csökkenésére, illetve az immunválasz kudarcára – építenek, így ez a szakasz részben össze is foglalja az eddigieket.

A legegyszerûbb elképzelések egyike a vírus hatékonyságának fokozatos javulását tételezi fel. A HIV-törzsek sokféleségét ismerve biztosra vehetõ, hogy az egyes változatok között különbségek lesznek fertõzõképességükben, illetve abban, hogy a fertõzött sejteket milyen mértékû vírustermelésre képesek ösztökélni. A hatékonyabb változatok gyorsabban szaporodhatnak, így idõvel kiszoríthatják a többit, és a korábbinál magasabb vírusszintet érhetnek el a szervezetben. Ez a folyamat nem más, mint evolúció, melynek színtere a megbetegített szervezet, eredménye pedig – az elmélet szerint – egyre erõsebb vírustörzsek kialakulása. Ha a mutáció révén megjelenõ újabb változatok között idõrõl idõre folyamatosan megjelennek egyre jobbak, akkor ez a folyamat valóban vezethetne a beteg állapotának romlásához. Az alkalmazkodásnak és a tökéletesedésnek azonban korlátai vannak, a fertõzõképesség és a vírustermelés sebessége egy határon túl csak más létfontosságú tulajdonságok rovására növelhetõ. Nincs egyértelmû nyoma annak, hogy a vírustörzsek körében tendenciózus evolúció zajlana, így elképzelhetõ, hogy már a fertõzés elején alkalmazkodnak a gazdaszervezethez, és elérik ezt a határt. Ugyanakkor fontos lehet az a sok beteg esetében megfigyelhetõ változás, amely szerint a késõi stádiumokban megjelenõ vírusváltozatok új célsejttípusok fertõzésére is képesek, így további erõforrások válnak hozzáférhetõvé a vírus számára.

Más okokból, de szintén az új vírusváltozatok megjelenését tartja fontosnak a diverzitási (sokféleségi) küszöb elmélet. Ez az elképzelés az AIDS kialakulását a citotoxikus immunválasz összeomlásával magyarázza, amit a vírusváltozatok egyre növekvõ számának tulajdonít. A kulcsfontosságú alapfeltevés az, hogy amíg az egyes citotoxikus sejtklónok csak egyféle vírustörzset képesek támadni, addig az immunrendszer gyengítésével a vírusváltozatok mindegyike valamennyi citotoxikus sejt mûködését rontja. Az eredeti szerzõk hasonlatát kissé módosítva olyan ez, mintha két szembenálló hadsereg közül az egyik tagjai csak az azonos fegyvernembe tartozó ellenséget támadhatnák, míg a másik tagjai válogatás nélkül mindenkit lemészárolhatnának. Az immunrendszer eleinte bírja az egyenlõtlen küzdelmet, de a vírus újabb „fegyvernemeket” csatasorba állítva végül gyõzelmet arat. Ez az elmélet tehát a vírusváltozatok egyre növekvõ számával magyarázza a betegség elõrehaladását.

Más elméletek rámutatnak arra, hogy a vírus változatosságára voltaképpen nincs is szükség ahhoz, hogy a betegség progresszióját a HIV elleni immunválasz gyengülésével magyarázzuk. A HIV a kulcsfontosságú CD4⁺ T-sejtek számának csökkentésével az önmaga ellen irányuló immunválaszok mûködésére is kihat (3. ábra). A megfigyelések azt mutatják, hogy a citotoxikus sejteket is magukban foglaló CD8⁺ T-sejtek halálozása nõ, funkciókészségük romlik a fertõzés során. Önerõsítõ folyamat indulhat be: a HIV elleni immunválasz gyengülése révén emelkedhet a vírusszint, ami tovább csökkenti a CD4⁺ T-sejtek szintjét. Az immunválasz így tovább gyengül – a vírusszint pedig még magasabbra emelkedhet. Ez az ördögi kör még akkor is mûködhet, ha a citotoxikus sejtek amúgy minden vírustörzset felismernek.

Az elõzõ két elképzelés feltételezi, hogy a vírust az immunválasz tartja kordában a lappangási idõszak alatt, és ennek a kontrollnak a gyengülése vezet késõbb a vírus térnyeréséhez és az AIDS kialakulásához. Valóban megfigyelhetõ, hogy a HIV elleni immunválasz összeomlik a betegség utolsó szakaszában, az eddig sugalltakkal ellentétben azonban korántsem egyértelmû, hogy ez ok-e, avagy következmény. Az alternatív elméletek szerint az ok-okozati viszony éppen fordított: a vírusszint növekedése az elsõdleges folyamat, és ez vezet a teljes immunrendszer gyengítésén keresztül a HIV elleni immunválaszok összeomlásához is. A „végsõ ok” pedig, amely a vírusszint növekedéséhez vezet, lehet a vírus megváltozása, esetleg a CD4⁺ T-sejtek fokozódó hiperaktivációja, mely egyre több fertõzhetõ célsejtet biztosít a vírus számára.

Minden erõfeszítésünk ellenére sem tudtuk még kiválasztani a most bemutatott, néha gyökeresen különbözõ elméletek közül az igazit. A legtöbb elképzelés alátámasztására még különféle matematikai modelleket is bevetettek, melyek szigorú és elemezhetõ egyenletekbe foglalva próbálták kezelhetõbbé tenni a problémát – a végsõ megoldás azonban egyelõre várat magára. Végül a bonyolultabb elméletek után megemlítjük a legegyszerûbbet: némelyek úgy vélik, hogy a CD4⁺ T-sejtek egyszerûen azért fogynak a fertõzés során, mivel normális vagy csökkent termelõdésük nem tud lépést tartani a vírus okozta megnövekedett halálozással. Sokak szerint a HIV szintjének emelkedése is csalóka látszat: a vírustermelés talán nem is növekszik, csupán a pusztuló nyirokcsomók tudják egyre kevésbé csapdába ejteni, ezért a vérbe engedik a vírust. Az igazság talán ilyen egyszerû is lehet. A 3. táblázat foglalja össze a betegség progressziójának lehetséges okait.

Cikkünk elsõsorban a HIV-fertõzés megértésének problémáival foglalkozik, de röviden szót ejtünk a gyógyításról is, mely a nehézségek ellenére fokozatosan elõrehalad. Felvetõdhet a kérdés: miképpen gyógyíthatunk valamit, amit nem értünk igazán? A fertõzõ betegségek szélesebb körét szemügyre véve azonban kiderül, hogy ez nem is olyan ritka eset. A vírus ellen elért sikerek kulcsa a specifikus gátlószerek kifejlesztésében rejlik. A HIV rendelkezik néhány olyan enzimmel, melyek a mi sejtjeinkben nem találhatók meg – ha sikerül ezeket célzottan megbénítani, akkor úgy árthatunk a vírusnak, hogy eközben a beteg szervezete nem károsodik. Az erre alkalmas molekulákat megtalálni – a vírus enzimeinek ismeretében – biokémiai és térszerkezeti kérdés. A gyógyításban az hozta meg az áttörést, amikor sikerült többféle nagy hatékonyságú gátlószert kifejleszteni. Ha egyféle gyógyszert kap a beteg, a kezdeti javulás után hamar megjelennek olyan vírusváltozatok, amelyek érzéketlenek a szerre, így a kezelés elveszti hatékonyságát. Egyszerre több hatóanyagot alkalmazva azonban tartós eredmény érhetõ el, mivel a vírus nem képes egy lépésben valamennyi gyógyszer ellen rezisztenciát kifejleszteni. Az így kezelt betegek többségében a fertõzés annyira visszaszorul, hogy a vírus már ki sem mutatható a vérbõl.

Ezzel megoldott lenne a rejtély? Ha meggyógyítjuk a betegséget anélkül, hogy értenénk, akkor hiábavaló a többi erõfeszítés? A válasz sejthetõ: nem. A gyógyszerészeti kutatások kezünkbe adják a megfelelõ fegyvereket, de csak a betegség megértése segíthet hozzá ahhoz, hogy e fegyvereket hatékonyan alkalmazhassuk is. A lappangási periódus dinamizmusának feltárása óta tudjuk, hogy a kezeléseket minél elõbb és minél erõsebben el kell kezdeni, mivel már e látszólag nyugalmas idõszakban is rengeteg sejt fertõzõdik és pusztul el, és az alacsonyabb vírusszint miatt az ellenálló változatok megjelenésének esélye ekkor a legkisebb. A lappangva fertõzött sejtek vizsgálata hívta fel a figyelmet arra, hiába gátoljuk gyakorlatilag százszázalékos hatékonysággal az új vírusok termelõdését, e sejtek még hoszszú évekig komoly fenyegetést jelentenek. És valóban: ha abbahagyják a kezelést, a vírus újra megjelenik, még akkor is, ha elõtte hosszú ideje kimutatható sem volt. Hatalmas eredmény, hogy végre vissza tudjuk szorítani a vírust, és hosszú távon kezelni a fertõzést, de véglegesen még nem gyógyítottunk meg senkit sem. A betegség folyamatainak jobb megértése tehát nélkülözhetetlen, és a további kutatások talán kezünkbe adják majd a végsõ gyõzelem kulcsát.

Az eddigieket olvasva látható, hogy az AIDS-kutatás területén még korántsem mondták ki az utolsó szót, fájdalmasan sok kérdés továbbra is nyitva maradt. A rengeteg apró – és nagyobb – eredmény kirakójáték darabjaira emlékeztet, melyek minden igyekezetünk ellenére sem akarnak egységes képpé összeállni, sõt néha úgy tûnik, nem is minden darab ugyanabba a játékba való. Ha az olvasó úgy érzi, hogy mindezek után sem érti a HIV-fertõzést, csak azzal vigasztalhatjuk, hogy ezzel korántsem áll egyedül.

A körkép, melyet bemutattunk, még így sem teljes, valamennyi elképzelés egy különszámba sem fért volna bele.
A fõbb irányvonalak és az érdekesebb elméletek bemutatására törekedtünk, de a válogatás és a súlyozás óhatatlanul a szerzõk személyes érdeklõdését tükrözi. A komolyabban érdeklõdõk számára könyvtárnyi szakirodalom áll rendelkezésre, hogy kialakítsák saját elképzelésüket, ehhez kiindulópontot ad a néhány alább felsorolt cikk, illetve könyv. A kirakójáték összeállítása pedig eközben is folyik tovább, milliónyi élet a tét.